En toda su historia, Atlético Nacional ha llegado dos veces a los cuartos de final de la Copa Sudamericana (2002 y 2003).
Primero lo logró en el 2002, en la primera edición del evento continental, dejando en el camino al América de Cali con un marcador global de 3 – 1. Rafael Castillo e Iván Velásquez (2) marcaron por Nacional y Julián Vásquez lo hizo por el conjunto de Cali.
Un año después, el Rey de Copas volvió a llegar a esta instancia, luego de pasar por encima de Liga Deportiva Universitaria de Quito con un 2 – 1 en el global. Jorge Agudelo y Camilo Giraldo anotaron por Nacional y Giovanny Espinoza por Liga.